Agrin
Synonyme: CMSPPD, AGRIN, CMS8
Englisch: agrin
Definition
Agrin ist ein Proteoglykan, das zur Gruppe der Heparansulfate gehört. Der Name "Agrin" ergibt sich aus seiner Fähigkeit, andere Proteine an der postsynaptischen Membran zu binden und dort zu aggregieren. Es spielt eine zentrale Rolle bei der Bildung und Aufrechterhaltung von neuromuskulären Synapsen und ist maßgeblich an der postsynaptischen Differenzierung beteiligt.
Geschichte
Die erstmalige Isolierung von Agrin gelang aus dem elektrischen Organ des Meeresrochens Torpedo californica. Es konnte gezeigt werden, dass Agrin die Bildung von AChR-Clustern in mehrkernigen Muskelzellkulturen fördert.
Genetik
Agrin wird durch das AGRN-Gen kodiert. Dieses befindet sich auf Chromosom 1 an Genlokus 1p36.33. Es existieren mehrere Isoformen, die durch alternatives Spleißen entstehen. Dabei entstehen entweder ein Typ-II-Transmembranprotein oder ein sekretiertes Protein. Das Spleißen bestimmt dabei sowohl die Lokalisation als auch die Funktion des Proteins (sekretiertes; transmembranäres; neuronales und nicht-neuronales Agrin).
Vorkommen
Agrin ist in vielen Körpergeweben zu finden. Neuronales Agrin wird vor allem in der synaptischen Membran der motorischen Endplatte exprimiert.
Biochemie
Das Protein besteht aus mehreren Domänen, darunter einem Laminin-bindenden N-Terminus sowie Follistatin-, Laminin- und EGF-ähnlichen Domänen.
Funktion
Agrin spielt eine Schlüsselrolle bei der Organisation der neuromuskulären Synapse durch die Bindung von Agrin an die Rezeptortyrosinkinase MuSK in Anwesenheit des Korezeptors LRP4. Sie führt zur Bildung und Aktivierung eines postsynaptischen Agrin-LRP4-MuSK-Komplexes.[1] Der Komplex induziert anschließend die Clusterbildung von Acetylcholinrezeptoren in der postsynaptischen Membran.
Darüber hinaus reguliert es die Calciumionen-Homöostase in Neuronen und unterstützt die Synapsenbildung in hippocampalen Neuronen. Neuere Untersuchungen zeigen auch wichtige Funktionen bei der Gewebeproliferation und -regeneration, einschließlich der Myokardregeneration, beim Tumorwachstum und bei der Knorpelbildung.
Klinische Relevanz
Mutationen im AGRN-Gen sind mit dem angeborenem Myasthenie-Syndrom assoziiert, das durch Muskelschwäche charakterisiert ist. Eine Überexpression oder Fehlregulation kann pathophysiologische Prozesse in den neuromuskulären Verbindungen beeinflussen.
Literatur
- UniProt.org – AGRIN_HUMAN, abgerufen am 07.05.2025
- GeneCards.org – AGRN, abgerufen am 07.05.2025
- Ngo et al. Neural agrin: a synaptic stabiliser. Int J Biochem Cell Biol. 39(5):863-7. 2007. doi: 10.1016/j.biocel.2006.10.012. Epub 2006 Oct 25. PMID: 17126587
- Wang et al. Novel NtA and LG1 Mutations in Agrin in a Single Patient Causes Congenital Myasthenic Syndrome. Front. Neurol. 11. 2020
- Li et al:Role of Agrin in tissue repair and regeneration: From mechanisms to therapeutic opportunities (Review). Int J Mol Med. 2024 Nov;54(5):98.
Quellen
- ↑ Xie T, Xu G, Liu Y, Quade B, Lin W, Bai XC. Structural insights into the assembly of the agrin/LRP4/MuSK signaling complex. Proc Natl Acad Sci U S A. 2023 Jun 6;120(23):e2300453120. doi: 10.1073/pnas.2300453120. Epub 2023 May 30. PMID: 37252960; PMCID: PMC10266037.