CTLA-4

Das CTLA-4-Gen liegt auf Chromosom 2 an Genlokus 2q33.2. Es ist aus 4 Exons aufgebaut. Alternatives Spleißen führt zu verschiedenen Isoformen mit unterschiedlicher Funktionalität. Die membrangebundene Isoform bildet Homodimere, die durch eine Disulfidbrücke verbunden sind. Die lösliche Isoform ist ein Monomer.

CTLA-4 weist eine extrazelluläre V-förmige Domäne, eine Transmembrandomäne und einen zytosolischen Rest auf.

Für das Zustandekommen und die Aufrechterhaltung einer immunologischen Synapse sind mehrere Signale zuständig. Eines davon ist die Bindung von CD80 und CD86 an CD28, was proliferative Kaskaden in Gang setzt. CTLA-4 wirkt an dieser Stelle antagonistisch: Es erlaubt die Bindung von CD80 und CD86, besitzt jedoch den gegenteiligen Effekt. Es ist strukturell mit CD28 verwandt, bindet CD80 und CD86 jedoch mit höherer Affinität.

Die Bildung des CD80/CD86/CTLA-4 Komplexes führt zur Aktivierung der Proteinkinase C-epsilon (PRKCE), die mit einer Downregulation der Proliferation der aktivierten T-Zelle einhergeht. In der Folge kommt es zur Verringerung der Stimulation antigenpräsentierender Zellen, was eine überschießende Immunantwort verhindert. Jede Aktivierung des T-Zell-Rezeptors führt auch zu einer geringgradigen Aktivierung von CTLA-4.

Natürliche regulatorische T-Zellen exprimieren verstärkt CTLA-4, ebenso findet sich das Molekül auf T-Helferzellen.

Inhibitorische Signale von CTLA-4 verringern außerdem die Aktivität von NFAT und hemmen somit die T-Zell-Aktivierung.

Mutationen im CTLA-4-Gen führen zur CTLA-4-Defizienz, die sehr variable Symptome zeigt. Es besteht eine Korrelation zwischen CTLA-4-Mutationen und bestimmten systemischen Grunderkrankungen, u.a. insulinpflichtigem Diabetes mellitus, Morbus Basedow, Hashimoto-Thyreoiditis, Zöliakie, systemischem Lupus Erythematodes, primärer biliärer Zirrhose und anderen Autoimmunerkrankungen.

Der CTLA-4-spezifische monoklonale Antikörper Ipilimumab blockiert CTLA-4 und seine inhibierenden Effekte und führt damit zur verringerten Proliferationshemmung aktivierter T-Zellen. Dies wird aktuell (2018) bei der pharmakologischen Therapie des malignen Melanoms und des Prostata-Ca genutzt.

Abatacept, ein Fusionsprotein aus dem Fc-Teil von humanem IgG1 und der extrazellulären Domäne von humanem CTLA-4, gehört zu den Biologika und wird bei der Therapie der rheumatoiden Arthritis eingesetzt. Durch die CTLA-4-Domäne kann Abatacept an CD80 und CD86 von antigenpräsentierenden Zellen (APCs) binden und somit die Costimulation der T-Zelle durch eine APC unterbinden. Abatacept wirkt immunsuppressiv.

• Hosseini et al. CTLA-4: From mechanism to autoimmune therapy. Int Immunopharmacol. 80:106221. 2020
• Hossen et al. Current understanding of CTLA-4: from mechanism to autoimmune diseases. Front Immunol. 11(14):1198365. 2023
• Lin et al. CTLA-4 gene mutation and multiple sclerosis: A case report and literature review. J Microbiol Immunol Infect. 55(3):545-548. 2022