Metaphase-Kontrollpunkt
Definition
Der Metaphase-Kontrollpunkt ist ein essenzieller zellulärer Kontrollmechanismus, der während der Zellteilung sicherstellt, dass sich alle Chromosomen korrekt am Spindelapparat ausgerichtet haben, bevor Teilungsprozess von der Metaphase in die Anaphase übergeht.
Funktion
Der Metaphase-Kontrollpunkt dient der Überprüfung der Chromosomenanordnung. Er stellt sicher, dass alle Kinetochore korrekt mit den Spindelfasern verbunden sind. Solange blockiert er den Übergang zur Anaphase und verhindert eine fehlerhafte Trennung der Schwesterchromatiden. Darüber hinaus aktiviert er den mitotischen Checkpoint – er verhindert die vorzeitige Degradation der Kohäsine, welche die Schwesterchromatiden zusammenhalten.
Diese Mechanismen verhindern aneuploide Zellteilungen und tragen so zur genetischen Stabilität bei.
Molekulare Regulationsmechanismen
- Kinetochor-Mikrotubuli-Interaktion: Kinetochore sind Proteinkomplexe, die an die Zentromere der Chromosomen gebunden sind und mit Mikrotubuli interagieren. Wenn ein Chromosom nicht korrekt angebunden ist, wird der Kontrollpunkt aktiviert.
- Spindel-Assembly-Checkpoint (SAC): wird aktiviert, wenn nicht alle Kinetochore korrekt mit Spindelfasern verbunden sind.
- Mad2 (Mitotic Arrest-Deficient 2) bindet an ungebundene Kinetochore und hemmt den Anaphase-Promoting Complex (APC/C).
- BubR1 (Budding Uninhibited by Benzimidazoles 1-Related 1) hemmt die CDC20-Aktivität, um den Anaphase-Übergang zu blockieren.
- Bub3 und Mad1 verstärken die Signalweiterleitung des SAC.
- Anaphase-Promoting Complex/Cyclosome (APC/C): Wird erst aktiviert, wenn alle Chromosomen korrekt ausgerichtet sind. Der Komplex degradiert Securin, wodurch die Separase freigesetzt wird. Die Separase spaltet die Kohäsine und ermöglicht die Trennung der Schwesterchromatiden.
Klinik
Defekte im Metaphase-Kontrollpunkt haben eine klinische Relevanz bei der Krebsentstehung. Fehlfunktionen des SAC führen zu einer Aneuploidie. Mutationen in BubR1, Mad2 oder Cdc20 sind mit verschiedenen Krebsarten assoziiert (z.B. Darmkrebs, Brustkrebs, Glioblastome). Onkogene wie Aurora-Kinasen können den Metaphase-Kontrollpunkt unterdrücken und zu unkontrollierter Zellteilung führen.
Pharmakologie
Pharmakologisch bietet der Metaphase-Kontrollpunkt einen interessanten Ansatzpunkt für antineoplastische Therapien. Mitose-Inhibitoren wie Taxane (Paclitaxel, Docetaxel) stabilisieren die Mikrotubuli und aktivieren den Metaphase-Kontrollpunkt, was in Tumorzellen zur Apoptose führt. Inhibitoren von Aurora-Kinasen werden als potenzielle Krebstherapeutika untersucht, da sie die SAC-Funktion modulieren können. CDC20-Inhibitoren könnten darüber hinaus die gezielte Blockade der Mitose in Tumorzellen ermöglichen.